Sous le microscope: API hautement puissantes et charges utiles toxiques

Le Dr William Sanders discute des tendances dans le développement et la fabrication d'ingrédients pharmaceutiques actifs très puissants (HPAPI) et de charges utiles toxiques pour les conjugués anticorps-médicament (ADC).

Comment les changements récents dans l'industrie pharmaceutique ont-ils affecté les organisations de fabrication sous contrat (CMO), en particulier en ce qui concerne les HPAPI?

Au cours des 15 dernières années, il y a eu un changement important pour se concentrer sur les thérapies anticancéreuses. En conséquence, la proportion des HPAPI et des ADC dans les pipelines respectifs de la plupart des sociétés pharmaceutiques a considérablement augmenté. Cette augmentation du pipeline clinique des HPAPI et des ADC a changé les exigences des partenaires de fabrication sous contrat et a accru le besoin de capacités de manipulation très puissantes. Il en résulte une pénurie mondiale de capacité de production, des délais plus longs pour le lancement du projet et des retards plus longs dans la progression des candidats-médicaments dans le pipeline clinique.

Une compréhension à l'échelle de l'industrie de la toxicologie des matériaux très puissants s'est accrue de façon exponentielle à mesure que le pipeline clinique s'est élargi. L'acquisition et l'analyse d'un spectre plus large de données toxicologiques ont conduit à une attribution plus stricte des limites d'exposition et à la mise en œuvre de pratiques d'hygiène industrielle plus strictes conçues pour améliorer la sécurité des travailleurs. La combinaison d'un plus grand nombre de HPAPI, d'une compréhension plus approfondie de la toxicité et d'une capacité limitée à traiter des composés hautement puissants dans l'industrie des CMO souligne les limites des CMO pour répondre aux attentes d'approvisionnement de leurs clients pharmaceutiques.

Comment la philosophie de développement de processus change-t-elle en conséquence?

La chimie du procédé elle-même ne change pas en raison de la puissance des composés étudiés. L'optimisation de la réaction, l'évaluation des paramètres critiques du processus et les études de robustesse du processus sont pertinentes quelle que soit la puissance du composé. Dans la plupart des cas, les HPAPI et ADC commerciaux nécessitent des quantités relativement faibles d'API en cas de demande de pointe. Cette réalité ouvre une variété de techniques de traitement généralement considérées comme incompatibles (par exemple, la purification chromatographique sur colonne) avec la production commerciale d'API plus traditionnelles et moins puissantes. Alors que les exigences de développement chimique des HPAPI peuvent être similaires ou même moins restrictives que les API traditionnelles, une compréhension approfondie des techniques de production en système fermé et des technologies de confinement est essentielle à la fabrication des HPAPI. La conception des installations, les technologies d'isolation et les pratiques générales de production peuvent être plus restrictives en ce qui concerne les procédures de manipulation que celles utilisées dans la fabrication typique d'API. Un examen attentif du flux de matériel et d'équipement doit faire partie intégrante de la phase de développement et être intégré dans le plan de production. De plus, une évaluation continue des nouvelles technologies et techniques de confinement pendant la phase de développement est essentielle au succès.

Quelles technologies clés sont importantes pour la fabrication HPAPI?

La conception des isolateurs, la conception du laboratoire et les pratiques de confinement sont essentielles à la fabrication sûre des HPAPI. À la fin du 20e siècle, les capacités de confinement étaient très limitées dans l'industrie de l'OCM et les pratiques courantes utilisées à l'époque ont été améliorées pour contenir des composés en fonction des évaluations toxicologiques en évolution. L'évolution de la technologie et du savoir-faire a considérablement amélioré la sécurité des travailleurs, mais cela s'accompagne d'une augmentation correspondante du coût de conception, de construction et d'exploitation des installations. Au début des années 2000, seule une petite partie du SAFC de Merck ©® portefeuille composé de HPAPI ou de charges utiles toxiques. Aujourd'hui, une part importante du SAFC de Merck ©® portfolio nécessite un confinement HPAPI. Cette tendance est largement applicable à l'industrie, ce qui entraîne des investissements importants dans les mises à niveau des installations nécessaires pour les fabricants sous contrat qui cherchent à concurrencer dans l'espace HPAPI. Alors que l'adaptation des techniques de traitement traditionnelles pour maximiser le confinement est un objectif clé dans la fabrication de HPAPI, les nouvelles technologies telles que la fabrication en flux continu (CFM) sont très prometteuses, où les systèmes fermés peuvent être utilisés pour améliorer les pratiques de confinement traditionnelles. CFM est très attrayant pour la production HPAPI et promet énormément pour
des groupes expérimentés de développement et d'ingénierie de procédés chimiques pour concevoir de futurs procédés plus sûrs et plus efficaces.

Quelles autres implications d'une plus grande toxicité et d'une concentration accrue sur les pratiques d'hygiène industrielle sont importants à reconnaître?

L'implication la plus significative est que les opérations de l'unité HPAPI prennent plus de temps. De nombreuses opérations en système fermé sont restrictives et augmentent le temps requis par rapport aux opérations historiques de l'unité. En fin de compte, cela peut conduire à des processus de fabrication plus coûteux. Quoi qu'il en soit, la sécurité des travailleurs nécessite toujours une plus grande considération et une justification des coûts. Les clients du secteur pharmaceutique doivent être conscients de la possibilité de délais plus longs pour la substance médicamenteuse HPAPI et les charges utiles ADC. En fin de compte, la promesse de ces nouvelles thérapies, l'augmentation de l'efficacité, de la sécurité et de meilleurs résultats pour les patients dépasse toute dépense supplémentaire liée à la sécurité des personnes chargées de produire les médicaments les plus prometteurs de l'avenir.

Dr William Sanders

Will est le directeur du développement de processus chez Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® et a été directement impliqué dans le développement d'une variété de HPAPI commerciaux à petites molécules et de charges utiles toxiques pour ADC. Il est chimiste organique synthétique de formation et titulaire d'un doctorat de l'Université du Wisconsin. Il a plus de 20 ans d'expérience dans la chimie médicinale et des procédés, avec les 14 dernières années passées chez MilliporeSigma à Madison, WI et Gillingham, Royaume-Uni. Ses intérêts actuels incluent la mise en œuvre d'une plateforme de développement automatisée, PAT et des solutions complètes de gestion de données dans le développement de processus.